Esta es, sin duda, una de las calles más conocidas de la ciudad. Ofrece un excelente mirador natural y es la única calle escalonada en Cuba. Es parte del barrio de Tivoli, donde las mansiones coloniales francesas del siglo XVIII se sientan al lado de las estructuras del siglo XVI.

Construido en 1516, esta estructura tiene fama de ser la casa más antigua de Cuba y una de las más antiguas de América, aunque muchos historiadores ahora dudan de esa afirmación. Notable por sus balcones de listones negros, es una de las principales atracciones de Santiago. Diego Velázquez, el conquistador español que fundó la ciudad y fue el primer gobernador de la isla, vivió en el piso de arriba. En la actualidad, esta antigua casa funciona como el Museo del Ambiente Colonial Histórico de Cuba, sus habitaciones están repletas de muebles de época y carpintería tallada y rodean dos hermosos patios. En su interior encontrará camas de época, escritorios, cofres y otros muebles. En el primer piso es una fundición de oro. Memorable son las tallas moriscas en forma de estrella en las ventanas de madera y balcones, y el patio interior original con su pozo y recipiente de tinajón para la recogida de lluvia. Una casa contigua está llena de antigüedades destinadas a transmitir las influencias decorativas y arquitectónicas francesas e inglesas de finales del siglo XIX, como las vidrieras radiales sobre las puertas del patio.

El museo más antiguo de Cuba fue fundado en 1899 por Emilio Bacardí Moreau, el ex alcalde de Santiago cuya familia ronera huyó a Puerto Rico después de la Revolución. Está a solo unos metros del Parque Céspedes, en el corazón de la ciudad. El museo tiene una excelente colección de arte cubano, así como algunas obras europeas, algunos artículos de las guerras de la independencia y un salón arqueológico que presenta una momia egipcia de 3.000 años de antigüedad, dos esqueletos peruanos y una cabeza reducida. Alberga la galería de pintura más importante de Cuba, que exhibe una colección envidiable de pintura colonial que data de dos siglos antigüedad.

Esta es una de las catedrales más antiguas del continente, la sede del cuarto obispado de América, aunque el edificio que ocupa actualmente fue construido en 1922, lo que refleja el estilo ecléctico de la arquitectura. Uno de sus lados alberga el Museo Eclesiástico, con una valiosa colección de muebles, pinturas y artefactos sagrados.